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Lancet Oncol]NeoSphere研究5年结果以及pCR与长期生存的相关性

发布时间:2019-05-30 13:17 来源:未知 编辑:admin

  近期 Lancet Oncol 发表了 NeoSphere 研究的5年数据分析及相关述评。该分析考察了4种治疗方案的5年无进展生存率以及 pCR 率与无疾病生存之间是否存在相关性。结果显示从总体上讲达到 pCR 的患者5年 DFS 率更高。述评作者表示该研究再次确定了 pCR 的预测作用,尽管 pCR 与 DFS 相关性方面似乎未达统计学显著,但可能需要非常大的样本量才能明确 pCR 与 DFS 的相关性。

  关于 HER2 阳性乳腺癌的故事是一个成功的故事。从确定 HER2 蛋白过表达是较差结局的预测因子,到应用 HER2 抗体曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌,再到辅助曲妥珠单抗治疗试验,HER2 阳性乳腺癌患者的结局已获得了大幅度的改善。

  与抗 HER2 治疗的进展同时获得进展的,是新辅助化疗治疗早期乳腺癌成为了广泛应用的治疗策略。由于术前肿瘤缓解明显能对手术有益,病理完全缓解(pCR)已被认为是长期预后的替代终点。在 NSABP 的 B-27 研究中,多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛方案达到 pCR 的患者是单用多柔比星+环磷酰胺方案的两倍。此外,达到 pCR 的患者有更好的生存结果,这使人们有理由期待进一步增加达到 pCR 的患者能够获得更好的长期结果。

  随后的研究显示曲妥珠单抗加入新辅助化疗中治疗 HER2 阳性乳腺癌是成功的,并且已成为目前的标准治疗方案。对于转移性乳腺癌,在曲妥珠单抗+多西他赛方案中加入阻断 HER2 异源二聚体化的 HER2 抗体帕妥珠单抗,与化疗+曲妥珠单抗方案相比,延长了患者的无进展生存(PFS)和总生存(OS)。NeoSphere 研究考察了新辅助治疗方面帕妥珠单抗的作用,这项 Ⅱ 期4臂试验的结果也已公布。结果显示4周期多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案达到 pCR 的比例为46%,高于其它三种方案:多西他赛+曲妥珠单抗 29%;多西他赛+帕妥珠单抗 24%;曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 17%。这项研究的结果最终使双 HER2 靶向药物方案获批用于新辅助治疗。

  尽管获得了这些成功,问题依旧是 pCR 的改善是否最终改善了长期结局。一个 meta 分析显示,在个体水平上,pCR 的确是高风险乳腺癌患者能够获得更好结局的预测因子,但这并不完全意味着在比较试验中,达到 pCR 将自动等同于无疾病生存(DFS)更优。事实上,关于 pCR 与 DFS 之间相关性的假设,是一个仍在争论的问题,而 NeoSphere 的5年数据分析为此提供了重要的信息。然而必须支出的是,这些结果来自于探索性分析,效能不如标准统计学假设检验。

  而以试验组为分类分析长期结果时,5年 DFS 率方面多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组 vs. 多西他赛+曲妥珠单抗为84%(95%CI 72-91) vs. 81%(95%CI 72-88),HR=0.60(95%CI 0.28-1.27)。那么,在试验层面上,这种微小的未达统计学显著的改善是否意味着 pCR 与 DFS 之间不存在相关性呢?

  这个情况需要考虑数学方面的问题。pCR 增加了20%,应该预期的是无事件生存改善20%(HR=0.8)。此外,Hatzis 团队显示,假设 pCR 率从30%提高到60%,而对照组10年无复发生存率为74%,则两组各需要3550位患者,才能检验出总生存差异具有显著性。

  简而言之,我们应从这个分析中学到什么?长期预后数据再次强调了达到完全 pCR 的患者能够获得更好的预后,我们相信这个证明将使人们继续追求增加 pCR 率。我们依旧很难通过这项 Ⅱ 期试验的结果预测这个方案在辅助治疗方面的效果。同样的,我们希望使特定患者的治疗得到简化的目标也未达成,亟需进一步的转化工作。尽管如此,这项关键研究的结果与数学模型的预测是一致的,支持高危乳腺癌亚型患者达到 pCR 能够改善长期结果的假设。

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